El carcinoma escamoso de cabeza y cuello, que incluye el cáncer oral, es una enfermedad agresiva con opciones terapéuticas limitadas y con frecuencia asociada a mal pronóstico. En los últimos años se ha puesto de manifiesto que la progresión tumoral no depende únicamente de las células tumorales, sino también del microambiente que las rodea, formado por distintos tipos celulares, componentes de la matriz extracelular y señales moleculares que condicionan el crecimiento, la invasión y la diseminación del tumor.

En este contexto, los fibroblastos asociados a cáncer, conocidos como CAFs por sus siglas en inglés “Cancer-Associated Fibroblasts”, desempeñan un papel clave. Estas células pueden remodelar la matriz extracelular, modificar las propiedades mecánicas del tejido tumoral y liberar factores que modulan a las células tumorales. Sin embargo, los mecanismos que regulan la adquisición de estas propiedades pro-tumorales no se conocen completamente.

Un equipo de investigación liderado por Federico Mayor Jr., académico de número electo de Bioquímica y Biología Molecular de la Real Academia Nacional de Medicina de España (RANME), y las científicas Inmaculada Navarro-Lérida y Catalina Ribas -los tres pertenecientes a la Universidad Autónoma de Madrid/Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM)/ Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario de La Princesa)-, ha identificado un nuevo mecanismo por el que estas células del entorno tumoral contribuyen a la progresión del cáncer oral. El trabajo, publicado en la revista EMBO Reports bajo el título “Loss of Gαq reshapes fibroblast traits and drives tumor-stroma remodeling in oral cancer progression”, revela que niveles disminuidos de la proteína señalizadora Gαq en fibroblastos alteran profundamente sus características y los convierte en células con rasgos similares a los fibroblastos asociados a cáncer (CAFs).

“Los CAFs favorecen el remodelado patológico del tejido y la generación de un microambiente inflamatorio y protumoral que impulsa el crecimiento y la invasión. Por ello, es importante identificar nodos de señalización como Gαq que participen en ese proceso de reprogramación del estroma tumoral. El mejor conocimiento de esos mecanismos moleculares podría ayudar en el futuro a diseñar nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas”, afirma el Prof. Mayor, que también es catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la UAM y director del Programa de Procesos Fisiológicos y Patológicos del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM).

El trabajo también ha revelado que, además de modificar la matriz extracelular, los fibroblastos deficientes en Gαq liberan vesículas extracelulares (exosomas) enriquecidas en receptores de factores de crecimiento con capacidad protumoral. Estos exosomas actúan sobre las células de cáncer oral promoviendo rasgos compatibles con una transición epitelio-mesénquima parcial, un crecimiento tumoral aberrante y una mayor capacidad invasiva. Según explica el académico, “estos fibroblastos ‘protumorales’ modifican la ‘arquitectura tumoral’ y las propiedades mecánicas  del microambiente del tumor mediante la remodelación de la matriz extracelular y, además, alteran su actividad secretora, liberando estas mencionadas vesículas con receptores de factores de crecimiento que se transfieren así a las células cancerosas vecinas, induciendo propiedades más agresivas, e incluso potencialmente promoviendo la formación de nichos premetastásicos más allá del sitio primario”.

Asimismo, el estudio concluye que la reducción de Gαq en fibroblastos humanos normales reproduce muchas de esas alteraciones, y que los fibroblastos asociados a tumores de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello muestran niveles disminuidos de Gαq y rasgos similares a los observados en los modelos experimentales utilizados, lo que refuerza la relevancia biomédica de los resultados. “Todavía es necesario profundizar en los mecanismos moleculares que conectan el nodo Gαq con la adquisición de ese fenotipo protumoral. Nuestras evidencias sugieren que alteraciones subyacentes en el metabolismo lipídico podrían desempeñar un papel central en esta desregulación. Si esta hipótesis se confirma, la modulación de las vías metabólicas lipídicas implicadas podría constituir una nueva estrategia terapéutica para revertir o limitar la activación de estos fibroblastos y, con ello, reducir su contribución a la progresión tumoral”, matiza el futuro académico de número de la RANME.

Estos hallazgos refuerzan la importancia de los fibroblastos presentes en el microambiente tumoral en la progresión del cáncer oral, más allá de las alteraciones presentes en las propias células cancerosas. “Esta perspectiva amplía el enfoque terapéutico al entorno del tumor, y podría ser útil para identificar biomarcadores basados en la ‘firma molecular’ asociada a bajos niveles de Gαq, y abrir vías para el desarrollo de estrategias terapéuticas combinadas, que actúen simultáneamente sobre el tumor y su microambiente, con el objetivo de mejorar la eficacia de los tratamientos, limitar la progresión de la enfermedad y reducir la aparición de resistencias”, subraya el Prof. Mayor.

El trabajo también ha contado con la participación y colaboración de investigadores del Instituto de Investigación Sanitaria del Principado de Asturias, la Universidad de Oviedo, CIBERCV, CIBERONC, CIEMAT y CNIC.